메디칼타임즈=최선 기자건강한 사람의 대변을 기증받아 타인에게 이식하는 대변이식술(Fecal microbiota–based therapies, FMT)이 학술 및 임상 영역에서 토대를 마련하고 있다.FMT의 효과와 안전성에 대한 검증뿐 아니라 이를 응용한 신약 개발이 진행되면서 미국소화기학회(AGA)가 FMT가 가능한 적응증 분류에 나선 것.AGA는 클로스트리듐 디피실리 감염(CDI)의 재발 방지를 위한 목적의 FMT 시술은 가능하다고 봤지만 크론병(CD), 궤양성 대장염(UC), 과민성 대장 증후군(IBS) 등에서는 효과적이지 않다고 선을 그었다.특정 위장병에 대한 대변 미생물군 기반 치료법에 대한 AGA 임상 실무 지침이 미국소화기학회 공식 학술지 Gastroenterology 3월호에 게재됐다(doi.org/10.1053/j.gastro.2024.01.008).AGA가 마련한 7개 권고안 중 일부. CDI 재발 방지용 FMT에 대해선 긍정적이었지만 이를 제외한 적응증에는 사용 제한을 권고했다.인체 내 미생물의 생태계를 뜻하는 마이크로바이옴과 각종 질환의 연관성이 밝혀지면서 마이크로바이옴을 이용한 신약 개발 및 치료 방법 개발이 활발히 전개되고 있다.FMT 역시 건강한 장을 가진 사람으로부터 기증받은 대변을 대장 관련 질환을 가진 환자에게 이식, 미생물 생태계를 복원해 증상을 완화하고 개선하는 원리다.8명으로 구성된 AGA 패널은 7개의 권고사항을 제시했다.재발성 CDI의 경우 면역력의 수준 및 표준 항생제 치료 완료 유무가 FMT 시술 가능을 결정 짓는 요소로 제시됐다.AGA는 첫째 항목으로 CDI가 있으면서 면역 능력이 있는 성인의 경우, 재발을 막기 위한 용법으로 표준 항생제 치료 완료 이후 대변 미생물군 기반 치료법을 선택적으로 사용할 것을 제시했다.AGA는 "FMT는 적절하게 선별된 기증자 대변을 사용해야 하며  빈번한 항생제 사용이나 장기적인 항생제 사용이 필요한 환자의 경우 FMT를 진행하기 전에 신중하게 고려해야 한다"며 "지속적인 항생제 사용은 치료법의 효능을 감소시킬 수 있다"고 주의를 당부했다.재발성 CD가 있는 경증 또는 중등도 면역 저하 성인의 경우 FMT를 하지 않는 것보다는 표준 항생제 치료 완료 후 FMT 시술이 권고되지만 심각하게 면역력이 저하된 경우엔 시술이 금지된다.항균 요법에 반응하지 않는 중증 또는 전격성 CDI로 입원한 성인의 경우, FMT를 하지 않는 것보다는 하는 것이 제안된다.반면 AGA는 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군에는 FMT 시술에 반대한다고 입장을 정리했지만 CDI와 관련된 첫째 항목을 제외하곤 근거가 다양하게 축적되지 않고 연구의 질적 수준이 낮다는 점(근거 확실성 매우 낮음)을 들어 향후 변경 가능성을 열어뒀다. FMT는 대장내시경을 통해 넣거나 위내시경을 통해 소장에 넣어주는 등 여러 경로가 존재하지만 특정 경로에 따른 효과, 안전성에 대한 증거가 부족해  추천 경로 및 선호도는 제시되지 않았다. 

메디칼타임즈=최선 기자장내 미생물 균총(마이크로바이옴)과 비만과의 상관성이 밝혀진 가운데 분변 이식으로 비만을 치료하겠다는 시도는 실패로 돌아갔다.핀란드 패이예트헤메 중앙병원 페르투 라흐띠넨(Pertu Lahtinen) 소화기내과 교수 등이 진행한 분변 이식술의 비만 영향 평가 결과가 국제학술지 JAMA 네트워크에 16일 게재됐다.(doi:10.1001/jamanetworkopen.124.47226).자료사진최근 장내 미생물 균총과 각종 질병과의 상관성이 밝혀지면서 미생물을 활용한 질병 치료가 시도되고 있다. 건강한 사람의 분변을 다른 사람에게 이식하는 분변 이식술(FMT)도 그의 일환.비만을 유발하는 특정 미생물이 있다는 점에 착안, 연구진은 마른 체형의 분변을 기증받아 비만 환자에 이식하는 임상을 진행했다.2018년부터 2021년까지 핀란드의 2개 비만 수술 센터에서 중증 비만을 가진 성인 개인들을 대상으로 실시된 임상은 18개월간의 추적 관찰을 통해 그 효과를 판단했다.군살 없는 기증자의 분변은 위내시경 검사를 통해 십이지장에 투여했고 주요 결과는 총 체중 감소 비율(TWL)로 측정했다.총 41명의 환자 중 21명이 분변 이식술을, 나머지 20명은 위약을 받았고 분변 이식술 후 6개월 동안 34명의 환자가 LRYGB(루와이위우회술), 4명이 LSG(위소매절제술)를 받았다.분석 결과 6개월 째 TWL의 비율은 분변 이식술 그룹이 4.8%, 위약군이 4.6%로 차이는 관찰되지 않았다.18개월 째 TWL의 비율 역시 25.3%, 25.2%로 그룹 간 차이가 관찰되지 않았다.연구진은 "분변 이식술은 비만 수술 전후 체중 감량에 영향을 미치지 않았다"며 "비만에서 분변 이식술의 활용성 및 역할을 밝히기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자건강한 사람의 분변을 이식해 장내 미생물 균총의 균형을 복구하는 분변 이식술(FMT)과 관련해 이식 위치마다 효과가 다르다는 연구 결과가 나왔다.대장에 투여되는 방식이 보편적이지만 새 연구에선 소장에서의 이식술이 다양한 항목에서 더 우수한 것으로 나타났다.노르웨이 스토드 병원 소속 엘-샬리(El-Salhy) 교수 등이 진행한 과민성대장증후군(IBS) 환자의 장내 위치별 FMT의 효과 분석 연구 결과가 10일 유럽소화기학회(UEG 2022)에서 발표됐다.자료사진학계는 장내 세균의 균형 및 불균형이 각종 질환의 유발과 개선에 영향을 미칠 수 있다는 데 착안, 대장염이나 이식편대숙주병 등 다양한 장 질환 환자에 건강한 사람의 대변을 이식해 치료하는 FMT을 시행하고 있다.FMT의 적정 횟수, 용량, 위치에 대해서는 이견이 있다는 점에서 연구진은 IBS 환자에서 분변 용량 및 투여 경로에 따른 효과 차이를 찾기 위한 임상에 돌입했다.총 186명의 환자를 3개 그룹 중 하나로 무작위 할당해 90g 분변을 대장으로 냉동 이식(n=62), 90g을 소장으로 냉동 이식(n=62), 90g을 소장으로 2회 냉동 이식(1주 간격, n=62)했다.결과는 3개월, 6개월, 12개월째 환자 설문지를 통해 측정했고 조사 항목에는 ▲IBS-SSS(복통, 복통 지속 시간, 팽창, 배변 습관에 대한 만족도, IBS 관련 삶의 질) ▲버밍엄 IBS 증상 설문지 ▲피로 평가 척도 설문지 ▲IBS 삶의 질 평가 ▲단기 Nepean 소화불량 지수가 포함됐다.또 분변 샘플을 채취해 세균량에 대한 테스트를 실시했다.박테리아 프로파일과 이상생물지수는 16S rRNA 유전자를 사용해 측정했다.3개월째 분석에서 환자들은 대장의 단일 용량 투여군, 소장의 단일 용량 투여군, 소장의 2회 투여군에 걸쳐 약 80%라는 반응률(response rate)을 보였지만 6개월째부터 대장 단일 용량 67.9%, 소장 단일 용량 71.4%, 소장 반복 용량 86%로 차이가 두드러졌다.12개월까지 대장과 소장의 단일 용량 간 반응률 차이는 각각 51.9%와 75.5%로 통계적으로 유의했고 소장에서 2회 투여군 12개월째 반응률은 80.9%로 3개월째(80.8%)와 유사했다.FMT 후 처음 5일간은 가벼운 복통, 설사, 변비 등의 부작용이 관찰됐지만 3년 장기 관찰에선 중증 부작용은 관찰되지 않았다.IBS-SSS로 측정한 모든 환자 그룹에서 IBS 증상을 감소시켰다. 12개월까지 대장에서 1회 투여를 받은 환자는 약 350에서 약 220으로, 소장에서 1회 투여를 받은 환자는 약 300에서 약 200으로, 소장에서 2회 투여를 받은 환자에서는 약 350에서 약 170으로 점수가 떨어졌다.연구진은 "이번 연구에서 소장으로의 분변이식술은 대장으로 투여되는 것보다 더 오랜 기간 동안 더 좋은 반응률을 이끌어냈다"며 "통계적 유의성은 충족되지 않았지만 소장에서 1회 투여에 비해 2회 반복 투여했을 때 증상과 삶의 질이 개선됐다"고 밝혔다.이어 "소장에 분변을 이식하는 것은 유익한 박테리아를 장기간 정착시키는 반면, 대장에 분변을 이식하는 것은 처음 3개월 동안만 효과가 지속된다"며 "소장에 있는 박테리아가 대장에 있는 박테리아보다 증상과 그에 수반되는 피로에서 더 중심적인 역할을 하는 것으로 보인다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자대장염 환자에 건강한 사람의 대변을 이식해 치료하는 대변이식술(faecal microbiota transplantation, FMT)의 장기 효과 및 안전성이 확인됐다.기전상 균형잡힌 장내 세균총을 타인에게 이식하는 FMT는 유산균 섭취와 같이 일시적인 효과는 예상 가능했지만 장기적인 효과 여부에 대해선 그간 명확한 결론이 나지 않은 상황.새 연구에서 부작용의 보고 없이 3년차 반응률이 71.8%에 달해 향후 FMT의 임상적 활용성에 무게감이 실릴 전망이다.자료사진노르웨이 스토드 병원(Stord) 소속 맥디 엘살히(Magdy El-Salhy) 교수 등이 진행한 과민성 대장증후군(IBS) 환자의 FMT 장기 추적 관찰 연구 결과가 5일 국제학술지 소화학저널에 게재됐다(doi.org/10.1053/j.gastro.2022.06.020).인체 내 미생물의 생태계를 뜻하는 마이크로바이옴과 각종 질환의 연관성이 밝혀지면서 마이크로바이옴을 이용한 신약 개발 및 치료 방법으로의 접근이 활발히 이뤄지고 있다.FMT 역시 건강한 장을 가진 사람으로부터 기증받은 대변을 대장염 환자에게 이식, 미생물 생태계의 복원 및 이를 통한 증상 완화와 치료라는 원리를 가진다.급성 이식편대숙주병에 대한 FMT 등 다양한 적응증에 대한 적용 사례가 늘어나고 있지만 실제 FMT의 효과가 얼마나 이어지는지 장기 효과를 확인한 연구는 적었다.엘살히 교수 등은 125명의 환자를 세 그룹으로 나눠 38명은 위약을, 42명은 공여자의 대변 30g을, 45명은 공여자의 대변 60g을 십이지장으로 투여, 2년차 3년차에 각종 증상에 대한 설문 및 대변 샘플에 대한 rRNA, PCR DNA 분석으로 세균의 균형도를 살폈다.분석 결과 FMT 적용 그룹에서는 복통, 복부 팽만감, 배변 습관에 대한 불만족, IBS 증상에서 위약군 대비 좋은 결과를 나타냈다. 삶의 질 점수 역시 2년차 대비 3년차에서 더욱 높았고 장기적인 부작용은 보고되지 않았다.장내 세균 불균형 지수는 FMT 적용군에서 개선된 반면 위약군에선 변화가 없었는데 9개의 박테이아 바이오마커는 IBS 중증도 지수와 연관성이 있었다.FMT 2년 후 반응률은 위약군, 30g군, 60g군에서 각각 26.3%, 69.1%, 77.8%였고, FMT 3년 후는 각각 27.0%, 64.9%, 71.8%였다.연구진은 "그간 FMT의 장기 효과 및 안전성을 살핀 연구는 없었다"며 "30g 및 60g FMT 적용군 모두에서 IBS 증상과 피로가 유의하게 적었고 삶의 질이 향상됐다"고 밝혔다.이어 "장내 세균 불균형 지수는 FMT 적용군에서만 감소했다"며 "10개 박테리아의 마커들은 IBS 증상 및 피로와 유의한 상관 관계가 있었던 반면 장기간의 부작용은 나타나지 않았던 만큼 FMT는 부작용이 거의 없는 높은 반응률과 장기적인 효과를 나타낸다"고 결론내렸다. 

메디칼타임즈=최선 기자 일부 질환에서의 증상 개선 등 가능성 검증 단계에서 머무르던 장내 미생물의 활용이 학문 영역에서 활발히 검증되고 있다. 국내에서도 임상적 치료 영역에서 분변이식을 접목한 증례가 보고된 데 이어 면역관문억제제의 반응률 제고 방안으로 마이크로바이옴이 지목되는 등 관심이 집중되는 분위기다. 충남대병원 내과 연구진이 참여한 장의 급성 이식편대숙주병에 대한 분변이식술(FMT) 증례 보고가 이달 발간된 내과학회지에 게재됐다(doi.org/10.3904/kjm.2021.96.4.358). 최근 학계는 장내 세균의 균형 및 불균형이 각종 질환의 유발과 개선에 영향을 미칠 수 있다는 데 주목해 왔다. 유산균 등을 활용해 질환 개선 및 치료 가능성을 확인한 연구들이 속속 등장하면서 미국소화기학회(ACG)도 치료 지침에 이를 반영한 바 있다. 인체에 사는 세균, 바이러스 등 각종 미생물을 총칭하는 마이크로바이옴은 장염은 물론 자폐와 같은 뇌 행동 발달 장애에서도 영향을 미치는 것으로 알려졌다. 급성 이식편대숙주병은 동종 조혈모세포이식의 비재발 사망률과 연관된 중요한 합병증으로 꼽히는데 문제는 재발이 잦고 기존 약제 투여로 완치가 어려운 환자가 다수 있다는 점. 연구진은 대변미생물무리이식을 통해 장의 미생물 무리를 복원함으로써 장의 이식편대숙주병을 치료하려는 노력이 시도되고 있다는 점에 착안, 실제 이식술 이후 예후를 추적해 효용성을 살폈다. 첫 번째 증례는 43세 남자로 형제로부터 동종 조혈모세포이식을 받고 메틸프레드니손을 2mg/kg 용량으로 2주 동안 투여해도 설사의 횟수 및 양의 호전이 없어, 추가로 일 2회 록소리티닙 5mg 경구 투여 요법을 3주 이상 지속했지만 개선이 없었다. 연구진은 조혈모세포이식의 기증자인 환자의 여동생으로부터 대변미생물무리이식을 시행했고, 이후 설사의 양과 횟수 및 복통 감소를 관찰했다. 대변미생물무리이식 후 28일째 미생물무리의 다양성이 정상으로 회복됐고, 이식편대숙주병이 완전히 호전돼 록소리티닙 및 스테로이드 투여를 중단한 후 현재까지 약 12개월 이상 백혈병 및 이식편대숙주병의 재발이 없이 지내고 있다. 두 번째 환자는 70세 여자로 첫번째 증례와 비슷하게 조혈모세포이식 후 메틸프레드니손과 록소리티닙을 같은 용법으로 투여해도 설사 및 혈변의 호전이 없어 조혈모세포이식의 기증자였던 아들로부터 대변미생물무리이식을 시행했다. 이식 후 환자는 설사와 혈변의 양과 횟수가 호전되고 미생물무리의 다양성이 회복되는 하는 경향을 보였지만 72일째 곰팡이 폐렴 발생으로 사망했다. 연구진은 "최근 장내 미생물무리의 변화가 이식편대숙주병과 상관관계가 있는 것이 보고되고 있다"며 "1361명의 환자를 대상으로 한 연구에서 동종 조혈모세포이식 후 약 2~3주가 경과한 시점에서 환자의 대변을 분석했을 때, 장내 미생물무리의 다양성이 평균보다 높은 환자들은 사망의 위험도가 0.75배 감소했다"고 강조했다. 이어 "본 증례보고에서는 한번의 이식으로도 비교적 좋은 반응을 보였는데 적절한 횟수에 대한 합의가 없어 향후 추가적인 연구가 필요하다"며 "동종 조혈모세포이식 후에 발생하는 장의 스테로이드 불응 및 급성 이식편대숙주병의 치료 방법으로 대변미생물무리이식을 적극 고려할 수 있다"고 제안했다. 한편 반응률이 낮은 면역관문억제제에 대한 해결책으로 마이크로바이옴을 살핀 연구가 올해 사이언스지에 발표되며 관심을 끈 바 있다(DOI:10.1126/science.abf3363) 면역관문억제제는 다양한 암종에서 획기적인 암 치료법으로 자리잡고 있지만, 효과적인 반응을 보이는 환자는 암종 별로 다르며, 그 효과도 30% 미만으로 나타나 반응률 제고 방안에 대한 연구가 활발하다. 이와 관련 연세암병원 종양내과 정민규 교수는 "미생물과 인간 질병과의 상관관계뿐 아니라 면역관문억제제와 마이크로바이옴과의 연관 관계에 대한 전임상 및 임상 연구 결과들이 발표되고 있다"며 "PD-1 억제제에 반응을 보인 흑색종 환자들은 반응을 보이지 않은 환자들에 비해 장내 미생물이 다양한 것으로 분석됐다"고 설명했다. 이어 "올해 PD-1 억제제에 반응을 보이지 않은 16명의 흑색종 환자를 대상으로 분변이식과 PD-1 억제제 투여한 전향적 임상 결과가 발표됐다"며 "16명 중 15명에서 반응평가가 이뤄졌고, 3명에서 부분 반응, 3명에서는 안정병변을 보였는데 효과가 12개월 유지됐다"고 말했다. 이중 반응을 높은 장내미생물은 퍼미큐티스(Firmicutes)와 액티노박테리아(Actinobacteria)였고, 반대로 박테로이데테스(Bacteriodetes)는 반응억제와 관계가 있는 것으로 분석됐다. 정 교수는 "면역관문억제제에 반응군과 비반응군에서 마이크로바이옴이 달랐으며, 반응률이 높은 환자의 분변을 마우스 및 반응률이 낮은 흑색종 환자에게 이식했을 때 면역관문억제제의 저항성 극복이 관찰됐다"며 "현재 마이크로바이옴과 면역관문억제제를 병용하는 임상 연구들이 진행 중으로 그 결과가 기대된다"고 덧붙였다.